Mama lui Mihail, Catinca (născută Stavilla – sau Stavillă), a fost, după spusele lui Kogălniceanu, „dintr-o familie românească din Basarabia”. Autorul a scris cu mândrie că „familia mea nu și-a avut originile în oameni sau țări străine”.
Kogălniceanu a fost educat la Mănăstirea „Trei Ierarhi” din Iași, înainte de a fi instruit de către Gherman Vida, un călugăr care aparținea Școlii Ardelene și care era asociat cu Gheorghe Șincai. A terminat școala primară din Miroslava, unde a învățat la pensionul lui Cuénim. I-a întâlnit pentru prima dată pe poetul Vasile Alecsandri (ambii au studiat la Vida și Cuénim), pe Costache Negri și pe Cuza. În acea perioadă, Kogălniceanu și-a dezvoltat o pasiune pentru istorie, cercetând vechile cronici moldave.
Ajutat și de prințul Sturdza, Kogălniceanu și-a continuat studiile în străinătate, inițial în orașul francez Lunéville (unde a fost îngrijit de fostul tutore al lui Sturdza, abatele Lhommé), și mai târziu la Universitatea Humboldt din Berlin.
În jurul anului 1843, Kogălniceanu era suspectat de autoritățile din Moldova din cauza entuziasmului său pentru reformă. În 1844 i s-a revocat dreptul de a ține prelegeri de istorie. În timp ce călătorea în Viena ca reprezentant secret al opoziției politice moldovene (încercând să se apropie de Metternich și să discute despre detronarea prințului Sturdza), i-a fost suspendat pașaportul.
După declanșarea revoluțiilor europene din 1848, Kogălniceanu a fost prezent în prima linie a politicii naționaliste. Deși nu a semnat „Petițiunea-proclamațiune” din martie 1848, care a dus la declanșarea revoluției în Moldova, el a fost considerat a fi unul din instigatori, iar domnitorul Sturdza a ordonat să fie arestat. Kogălniceanu a scăpat de arestare, a lansat unele dintre cele mai dure atacuri împotriva lui Sturdza și, astfel, în iulie, se oferise o recompensă pentru prinderea sa „viu sau mort”.
La nouă ani de la Revoluţia din 1848, Kogălniceanu participă ca deputat de Dorohoi la adunarea ad-hoc de la Iaşi unde este chemat să se pronunţe în privinţa Unirii. M. Kogălniceanu nu numai că vroia Unirea Principatelor Române, ci era şi un partizan hotărît al independenţei românilor. „Dar, spune el, nu poate fi fericire fără libertate, nu poate fi libertate fără putere, nu vom fi puternici decît atunci cînd vom fi uniţi".
La 24 ianuarie 1859, în urma dublei alegeri ca domnitor a lui Alexandru Ioan Cuza, se realizează Unirea Principatelor. Noul domnitor este întâmpinat cu entuziasm la 29 ianuarie 1859 de bucureșteni. În ziua în care Cuza a ajuns domnitor, Mihail Kogălniceanu l-a primit cu un discurs emoționant. La sfârșitul anului 1859, Mihail Kogălniceanu susține ideea ca Bucureștii să devină capitală a Principatelor. Din 1859 până în 1865, Kogălniceanu a fost numit de mai multe ori liderul cabinetului Principatelor Unite, fiind responsabil pentru multe din reformele asociate cu domnia lui Cuza. Cele mai importante sunt secularizarea averilor mănăstirești din 1863, un pas spre reforma agrară din 1864.
În cele din urmă, domnitorul Cuza a fost detronat de o coaliție de conservatori și liberali în luna februarie 1866; după o perioadă de tranziție în care s-au făcut numeroase manevre pentru a evita separarea din nou a Moldovei și Țării Românești, un Principat unit al României a obținut recunoaștere internațională, avându-l ca monarh pe Carol de Hohenzollern și fiind guvernat după o nouă Constituție. În perioada noiembrie 1868 – ianuarie 1870, Kogălniceanu a fost din nou ministru de Interne în guvernul lui Dimitrie Ghica.
În calitate de ministru de Externe în guvernul Ion Brătianu (primăvara-vara 1876, și apoi din nou din aprilie 1877 până în noiembrie 1878), Kogălniceanu a fost responsabil pentru intrarea României în Războiul ruso-turc din 1877-1878 de partea Rusiei, ocazie cu care țara și-a declarat independența.
La sfârșitul războiului, el și Brătianu s-au aflat în fruntea delegației României la congresul de la Berlin. În această calitate, ei au protestat împotriva ofertei Rusiei de a schimba Dobrogea de Nord (anterior parte a Imperiului Otoman) cu porțiunea din sudul Basarabiei primită de România prin tratatul de la Paris din 1856.
După ce s-a retras din viața politică, Kogălniceanu, care fusese ales ca membru al Secțiunii Istorice a Academiei Române în 1868, a fost președinte al Academiei între 1887 și 1889. Îmbolnăvindu-se grav în 1886, el și-a petrecut ultimii ani publicând documente istorice din fondul Eudoxiu Hurmuzachi, mediatizând descoperirile arheologice din perioada Greciei și Romei antice în Dobrogea de Nord și colecționând documente străine legate de istoria României. Mihail Kogălniceanu a murit la Paris în timpul unei operații, iar locul său de la Academie a fost luat de Alexandru Dimitrie Xenopol. A fost înmormântat la Cimitirul Eternitatea din Iași.
